El Presidente Morales a través de su mayoría parlamentaria y tras una difícil negociación con Podemos, aprobó la convocatoria a elecciones para la Asamblea Constituyente que debía elegir 255 constituyentes y realizar el referéndum sobre autonomías. La ley indicaba que la única tarea de la Asamblea era aprobar una nueva Constitución en un tiempo máximo de un año, que sería sometida para su aprobación a un referéndum popular. La Constitución debía ser votada por dos tercios de los asambleístas.
La inclusión de Mesa Gisbert en la fórmula presidencial, permitió a Sánchez contar con una figura independiente de renovación generacional, con credibilidad y una misión específica, la lucha contra la corrupción. El Vicepresidente posesionó en agosto del 2002 a la prestigiosa periodista Lupe Cajías como Secretaria de Lucha contra la Corrupción. La secretaría emitió en un año dieciséis informes públicos, algunos trascendentales como el del manejo de fondos del terremoto de Aiquile, que reabrió el juicio y aceleró sentencias; el de corrupción en el Fondo Nacional de Desarrollo Regional que obligó a varias renuncias y apertura de procesos; el de irregularidades en adjudicaciones de carreteras del ministerio de Desarrollo Económico que forzó la renuncia del ministro Farfán; el de reapertura de juicios de responsabilidades en el congreso al ex prefecto de La Paz Valle y al exministro de Salud Marinkovic y el de una polémica investigación del manejo de recursos de la Reforma Educativa.
Se buscó continuar el trabajo de fortalecimiento institucional, iniciado en la gestión de Luis Ossio, con la aplicación de una profunda reforma judicial que enfrentó las trabas de un Consejo de la Judicatura penetrado por la corrupción y el prebendalismo. Los intentos del Vicepresidente de evitar el cuoteo político del poder judicial en el Congreso (entre MNR, MIR y NFR), particularmente en el Tribunal Constitucional y sus denuncias contra dos consejeros de la Judicatura, generaron las primeras fricciones con el ejecutivo. El 29 de mayo el Vicepresidente pronunció en la Cámara Americano Boliviana un discurso duro en contra del manejo interno del gobierno en manos del MNR y MIR y su lógica de reparto del estado. El 4 de julio estalló el caso Macororó con un informe de Cajías denunciando la explotación gratuita de reclutas en trabajo agrícola a favor de propietarios privados. Mesa pidió al Presidente la renuncia del ministro de Defensa Freddy Teodovich, pero Sánchez de Lozada respaldó a su ministro.
En septiembre, contra la opinión mayoritaria del país y el propio Congreso, el Presidente se negó a reelegir a Ana María Campero como Defensora del Pueblo y obligó a su partido a bloquear su elección en el legislativo. El Vicepresidente abogó sin éxito en varias reuniones personales con Sánchez de Lozada por esa reelección, dada la calidad de la defensora.
La decisión del Presidente y los ministros del ala dura a reaccionar con extrema violencia a los hechos de conmoción civil de octubre por parte del gobierno, con un saldo trágico muy elevado, marcó la ruptura final, cuando e Vicepresidente decidió romper con el gobierno el 13 de octubre de 2003 en un mensaje a la Nación en el que expresó que no estaba dispuesto a matar para permanecer en el gobierno.