El Presidente Morales a través de su mayoría parlamentaria y tras una difícil negociación con Podemos, aprobó la convocatoria a elecciones para la Asamblea Constituyente que debía elegir 255 constituyentes y realizar el referéndum sobre autonomías. La ley indicaba que la única tarea de la Asamblea era aprobar una nueva Constitución en un tiempo máximo de un año, que sería sometida para su aprobación a un referéndum popular. La Constitución debía ser votada por dos tercios de los asambleístas.
En medio de una convulsión social creciente, agudizada en septiembre de 2003, volvió a surgir el tema del gas. Se rumoreó que Sánchez quería vender el gas por Chile y a Chile. El 20 de septiembre de 2003 el Presidente chileno Lagos ofreció públicamente a Bolivia un puerto sin soberanía pero libre de impuestos. Aunque el gobierno no tomó públicamente posición alguna, es evidente que su intención era viabilizar la salida del gas por Chile, en función de consideraciones prácticas y económicas. Este tema sería la bandera que terminaría por empujar al abismo a Sánchez de Lozada.
El 13 de septiembre Felipe Quispe bloqueó las salidas de La Paz al Perú y a Oruro en protesta por el encarcelamiento de un indígena acusado de un asesinato. El Alto paró contra los nuevos impuestos propugnados por su alcalde José Luis Paredes y los Yungas bloquearon los accesos a la sede de gobierno por temas de la coca. El 2o de septiembre el ministro de defensa Sánchez Berzaín decidió encabezar personalmente un operativo militar policial para rescatar a una treintena de turistas extranjeros parados por el bloqueo en Sorata. El saldo fue de 6 muertos: 5 campesinos y 1 policía. Esta acción desencadenó la espiral final de octubre. En abril de 2006, Quispe declaró al semanario Pulso que él personalmente había organizado la emboscada contra la policía y el ejército en Warisata. A fines de septiembre la COB entró en una huelga general a la que se sumaron jubilados y campesinos. La Universidad de El Alto generó hechos vandálicos. Para el 11 de octubre, la acción coordinada y violenta de varios sectores movilizados dejó la sede de gobierno bloqueada y desabastecida de alimentos y combustibles. Ese día el Presidente aprobó un decreto autorizando la intervención de las FF.AA. para garantizar la libre circulación y el abastecimiento de la ciudad. La operación, otra vez liderada por el más duro de los ministros, Sánchez Berzaín, se transformó en una pesadilla. El domingo 12 de octubre murieron en la acción militar 26 civiles y el convoy de cisternas que quiso justificarla apenas cubrió el consumo de gasolina de un par de días. Por esos hechos, el 13 por la mañana se produjo la ruptura de Mesa con el mandatario, ese día enfrentamientos en La Paz, El Alto y Santa Cruz cobraron la vida de 29 personas. El Presidente atrincherado en la casa presidencial de San Jorge, perdió el control de la situación, enervada por las muertes con acciones de violencia callejera organizada. Las banderas de reivindicación que originalmente exigían no exportar el gas, un referéndum sobre hidrocarburos y una Asamblea Constituyente que había sido una demanda reavivada en el proceso electoral de 2002 se transformó en un clamor nacional que exigía la renuncia del Presidente. Se inició una huelga de hambre masiva encabezada por Ana María Campero con el mismo pedido. El desmoronamiento definitivo se dio cuando el viernes 17 Reyes Villa anunció su retiro del gobierno. A las 4 de la tarde de ese día Sánchez de Lozada, su familia y Sánchez Berzaín, abandonaron la casa presidencial asediada por una multitud enardecida apenas retenida a pocas cuadras. Un helicóptero los trasladó hasta el aeropuerto de El Alto. De allí, volaron a Santa Cruz. A las nueve de la noche, desde una pequeña oficina del aeropuerto de Viru Viru, minutos antes de abordar un avión del LAB con rumbo a Miami, Sánchez de Lozada envió por fax al Parlamento un amargo texto de renuncia redactado por su asesor personal Irving Alcaraz.
El saldo trágico de sus catorce meses de gobierno fue de 112 muertos: 92 civiles y 20 policías y militares.
Acababa dramáticamente una etapa de la democracia reabierta en 1982 y organizada por el MNR, M1R y ADN en 1985. Los partidos tradicionales agotaron un modelo que poco a poco le fue dando la espalda a la gente y terminó enredado en procesos de exclusión, favoritismo de élites de poder y un cuoteo descarado de los espacios del estado. La insurgencia de demandas de cambio, cada día más radicalizadas, condujo a Sánchez de Lozada a un final que empañó su importantísima primera gestión gubernamental.