El Presidente Morales a través de su mayoría parlamentaria y tras una difícil negociación con Podemos, aprobó la convocatoria a elecciones para la Asamblea Constituyente que debía elegir 255 constituyentes y realizar el referéndum sobre autonomías. La ley indicaba que la única tarea de la Asamblea era aprobar una nueva Constitución en un tiempo máximo de un año, que sería sometida para su aprobación a un referéndum popular. La Constitución debía ser votada por dos tercios de los asambleístas.
Cuando Carlos D. Mesa Gisbert juró el cargo presidencial la noche del 17 de octubre de 2003, todavía se vivía una incertidumbre muy grande en torno a sus posibilidades de pacificar el país. Estaba claro que en ese octubre se había producido un quiebre histórico irreversible. Una forma de hacer política moría y debía nacer otra, pues las relaciones estado-sociedad estaban rotas. Una larga factura histórica debía ser pagada por unas élites que no pudieron responder a sus desafíos históricos.
En su discurso inaugural el Presidente estableció la agenda que buscaba solucionar la crisis política del país. Destacó la necesidad de una paz anclada en el respeto a los derechos humanos y a la vida como valor fundamental. Se comprometió a convocar un referéndum vinculante sobre el gas, a cambiar la ley de hidrocarburos vigente y a convocar a una Asamblea Constituyente. Bolivia estaba frente a una crisis de estado, no de gobiernos, por ello era necesario un nuevo pacto social. La Asamblea era la única respuesta pacífica a una confrontación nacional que amenazaba con una guerra civil. Decidió hacer un gobierno sin partidos políticos con la tarea de luchar contra la corrupción y de practicar austeridad, dada la crisis económica heredada.
El 18 en la mañana se trasladó a El Alto y allí, ante una multitud tensa y acongojada, comprometió justicia y pidió un desarme espiritual y material de todos. Este gesto fue altamente valorado y logró la pacificación en El Alto, La Paz y el país.
Se rodeó de un gabinete de independientes, con poca o ninguna experiencia política, pero de gran prestigio personal y alta calificación profesional. De igual modo, los prefectos de departamento respondían a un perfil apolítico y altamente calificado. Creó el ministerio de Asuntos Indígenas y las delegaciones presidenciales de Lucha contra la Corrupción, Tierras, Desarrollo Institucional y Asuntos Parlamentarios. En un año y ocho meses de gestión posesionó tres gabinetes.
Dada su independencia partidaria, gobernó sin parlamentarios y muy pronto con el legislativo en contra. A principios de 2005 se intentó estructurar una bancada oficialista en diputados y senado, llamada de “transversales”, que no logró fortalecerse por la indecisión del Presidente que no quiso formar una organización política propia.
Su gobierno enfrentaba una situación económica crítica. A pesar de que terminó la contracción del periodo 1999-2002, el déficit fiscal a septiembre de 2003 era de 8,1 %.
La primera acción internacional fue la exitosa realización de la XIII Cumbre Iberoamericana en Santa Cruz de la Sierra, con presencia de casi veinte jefes de estado y gobierno, donde Bolivia demostró que a pesar de la terrible crisis, estaba de pie y en paz. En diciembre de 2004 en Cuzco, firmó junto a sus colegas sudamericanos el acta de creación de la Comunidad Sudamericana de Naciones, que nacía en un momento de crisis de la CAN y el Mercosur. La nueva comunidad jugaba un rol articulador de la energía y la infraestructura física, como motores de integración.
Una de las tareas que el gobierno heredó fue revertir la decisión de Estados Unidos de no incluir a Bolivia en las negociaciones para un tratado de libre comercio con los países andinos. Mesa Gisbert no logró integrar al país en esa negociación, que tenía fuerte resistencia interna.
Cumpliendo el mandato de la ley se desarrolló el Diálogo Nacional Bolivia Productiva en el que participaron casi 70.000 personas, desde el nivel local hasta el nacional. Muchas de las propuestas generadas allí se convirtieron en políticas de estado.
En la línea de recuperación de la memoria histórica del país, el Presidente apoyó e inauguró la construcción del edificio del Archivo Nacional de la Minería en El Alto, institución organizada y dirigida por Edgar “Huracán” Ramírez, ex dirigente minero.