Al terminar la conquista sólo existía la clase de los vencedores, o sea los hidalgos, soldados y encomenderos y la de los vencidos, o sea el pueblo indígena. Pronto, por táctica y aun por conveniencia, los españoles reconocieron a las antiguas autoridades incaicas y aimaras dándoles los mismos privilegios que tenían los españoles nobles. Así subsistieron bajo la tutela española los incas principales, los caciques regionales, los mandones etc.; todos ellos eran objeto de atenciones y se les rendía homenaje al igual que a los españoles.
Primer viaje
Colón se asoció con los hermanos Yañez Pinzón, y con el dinero facilitado a la reina por el tesorero de Fernando V, el judío Santangel, se compraron y armaron tres carabeles que tenían como desplazamiento una cien toneladas cada una. Los nombres tradicionales fueron: Santa María, La Pinta y La Niña. La tripulación, constituida por 120 hombres, fue alistada en la región de los puertos en el sur de Andalucía. Cristobal Colón iba de Almirante en la Santa María, llevando de piloto al vizcaino Juan de la Cosa. En La Pinta iba como piloto Francismo Martín Pinzón y como comandante Martín Alonzo Pinzón. En La Niña viajaba como jefe Vicente Yañez Pinzón y como piloto uno de los dueños de las carabelas, Pedro Alonso Niño.
La expedición salió de Palos el 3 de agosto de 1492. Se proveyó de agua en las Canarias y siguió rumbo al sudoeste, arribando después de un viaje sin contratiempos a la isla Guanahani en la mañana del 12 de Octubre de 1492, fecha memorable para la historia de la humanidad, pues un nuevo continente fue descubierto para la cultura de los pueblos de occidente. El primer grito de tierra fue dado, según la tradición, por el marinero Rodrigo de Triana.
Colón después de desembarcar en la isla Guanahani, exploró otras islas. Llegó a Cuba y después a la isla Española (hoy Haiti), donde fundó el Fuerte de la Natividad. Regresó a España con sólo La Pinta y la Niña, pues la Santa María se perdió en una tormenta. El viaje de regreso fue accidentado y los arriesgados navegantes se dispersaron, llegando Colón a las costas portuguesas de donde pasó a España. El almirante del mar océano fue recibido por los Reyes Católicos en la ciudad de Barcelona. Allí dió cuenta de su viaje y mostró a los reyes los productos de la fauna y flora americanas, presentando además algunos nativos de las islas que llamaron poderosamente la atención, tanto por su raza como por su vestimenta.
Segundo viaje
El segundo viaje de Colón hacia el nuevo mundo se hace del puerto de Cádiz, el 25 de septiembre de 1493. Entre su tripulación se encontraba Fray Diego Buil, Diego Álvarez Chanca, médico destacado, Alonso de Ojeda y Diego Colón. El 3 de noviembre llegó a las pequeñas Antillas, descubriendo la isla Dominicana y otras. El 16 de noviembre descubrió la isla de Boriquen (Puerto Rico) y otra que denominó San Juan Bautista.
Luego arribó al fuerte de Natividad, construido durante el primer viaje en la isla española, así se enteró que había sido destituido por los caciques Caonabó y Mayrení, quienes habían dado muerte a toda la guarnición.
En mayo de 1494 construyó una nueva fortaleza: La Isabela, donde dejó de Gobernador a su hermano Bartolomé, quién demostró gran pericia en su gobierno. Colón exploró el sur de la Española y fundó la población de Santo Domingo. De regreso a España desembarcó en Cádiz en 1496 y fue recibido en Burgos por los reyes Fernando e Isabel, quienes demostraron gran benevolencia, concediéndole nuevos favores.
Tercer viaje
El tercer viaje de Colón salió del puerto de Sanlúcar de Barrameda en mayo de 1498, haciendo escala en Puerto Santo y Madera de donde pasa a las Canarias. En este viaje descubre la Costa Occidental del continente en la desembocadura de Orinoco (Venezuela) a la que denomina Tierra Firme.
A Colón no le faltaron los enemigos, estos consiguieron que se nombrara a Francisco de Bobadilla como juez pesquisidor y, dos meses más tarde, como Juez y Gobernador de la Española. Bobadilla llegó a Santo Domingo en agosto de 1500 y como Colón se negó a reconocer sus poderes fue puesto preso y encerrado en una fortaleza.
Cuarto viaje
En 1502 Colón hizo velas rumbo a las Canarias, en junio llegó a la Martinica y siguió su viaje hasta la isla Española, sin entrar al puerto de Santo Domingo pasó por las islas de Santa Cruz y Puerto Rico con rumbo a tierra firme. Llegó a los Cayos de Morant (Jamaica) y, llevado por las corrientes, llegó a Cuba y a la isla de los Pinos. Con dirección sur descubrió los Cabos de Honduras y otras tierras de América Central.
Pocas semanas después dejó de existir la reina Isabel, Colón que había llegado enfermo, no pudo salir de Sevilla hasta mayo del año siguiente en que se trasladó a Segovia donde se encontraba el rey con su corte.
Abatido por su enfermedad y lleno de pesares morales, murió en Valladolid el 21 de mayo de 1506, después de recibir los sacramentos.