El gobierno de Gutiérrez Guerra vivió en la zozobra permanente.
La idea acariciada por largo tiempo de unir a Perú y Bolivia, fue común a muchos peruanos y bolivianos. Tal fue el proyecto de Agustín Gamarra explicitado en su invasión de 1828, expresado nuevamente en el hecho de 1841. Otro tanto se debe indicar del mariscal Santa Cruz, que la expresó en 1829 en Puno con la logia Titicaca. Las reformas y los ogros alcanzados en Bolivia por Santa Cruz lo llevaron a poner en marcha su antiguo proyecto en 1835. La continuidad de territorio y culturas prehispánicas, tanto en el Imperio Tiahuanaco romo en el Imperio Incaico, continuó durante el período hispánico en el cual la Audiencia de Charcas formaba parte del virreinato peruano. La independencia lograda por Bolivia en 1825 no alteró las ideas que promovieron personajes que ansiaban unir a los dos países. Santa Cruz quiso tener a Bolivia lista con las reformas que movieron al país hacia mejores horizontes en lo político, militar e institucional con lo que tuvo, hacia 1834, la nación en pie de poder lograr su antigua idea. Varios intentos por parte del Perú reflejados en la conducta del General Gamarra en los años 1830-31, y problemas con el barco Libertad y otros hacían ver que tanto el militar peruano como el Presidente Santa Cruz, deseaban esa unión cada cual a su manera. La oportunidad inmediata la dio la situación interna del Perú cuyo Presidente, el general José Orbegoso, preocupado por la situación política interna de su país, pidió al Presidente de Bolivia que ayude al Perú a poner orden. Ello se debía a que el Perú estaba dividido entre tres gobernantes, el legítimo Presidente Orbegoso dominando el norte, el Gral. Felipe Santiago Salaverry con el control del centro, y el sur en poder de Gamarra. Santa Cruz creyó llegada la hora de la intervención. Con un ejército bien armado atravesó el río Desaguadero (frontera entre ambas naciones) y en la batalla de Yanacocha venció al general Gamarra (13 de agosto de 1835) quien huyó y luego fue desterrado a Costa Rica. Quedaba Salaverry, apuesto militar muy imbuido de un sentido peruano de patriotismo. El 24 de septiembre de 1835 atacó y desmanteló el puerto boliviano de Cobija. Santa Cruz ocupó Arequipa y el 30 de enero de 1836 se desarrolló la batalla de Socabaya en la que Salaverry fue vencido. Capturado el joven general fue condenado a muerte y fusilado (18 de febrero de 1836).
Santa Cruz quedó como vencedor e inmediatamente se decidió a realizar la confederación de ambos países. Para ello ideó dividir el Perú en dos estados: uno al norte, con capital en Huaura y otro al sur con su capital en Sicuani. Bolivia continuaba con su integridad. Santa Cruz logró reunir un congreso en cada estado: el nor Perú en Huaura, el sur Perú en Sicuani y Bolivia en Tapacarí (Cochabamba). En junio de 1836 los tres congresos aprobaron el confederarse y concedieron a Santa Cruz todas las facultades para llevar a cabo la unión que debía efectuarse y ser sancionada por el congreso en Tacna el 1Q de mayo de 1837. Un grupo de plenipotenciarios ratificó el pacto fundamental de la Confederación el 28 de octubre de 1836.
Se ha criticado la actuación de Santa Cruz en sentido de haber dado mayor preponderancia al Perú en detrimento de Bolivia cuando fue Presidente del Perú (1826). Entonces se negó la propuesta boliviana de canjear la península de Copacabana en el lago Titicaca por el puerto peruano de Arica. Si bien es cierto que desde la óptica boliviana ese fue un grave error histórico, Santa Cruz respondía entonces a los intereses del Perú al ser su primer mandatario. Ya en tiempos de la Confederación al parecer hubo resistencia en Bolivia a la unión con el Perú, expresada en la actitud reticente del Congreso (28 de septiembre de 1837). Se puede señalar sin embargo, que la división del Perú en dos estados era favorable a Bolivia que no fue separada.
Desde el punto de vista militar fue el período más exitoso de la historia republicana de Bolivia. Los triunfos de las armas bolivianas o confederadas frente a los ejércitos de Perú, Chile y Argentina (este último país bajo la dictadura de Rosas) no tuvieron parangón en años posteriores. En el período 1834-839 la sucesión de lauros militares fue ininterrumpida, los ejércitos de la patria se pasearon por el territorio de tres países, dos de ellos (Argentina y Chile) que intentaron invadir suelo boliviano o confederado sin éxito hasta 1839. Deben destacarse además de las batallas ya mencionadas, los triunfos de Iruya y Montenegro bajo el mando de Otto Felipe Braun frente a las tropas argentinas.