El gobierno de Gutiérrez Guerra vivió en la zozobra permanente.
El ministro chileno Diego Portales, con profunda intuición, se dio cuenta del peligro para su patria al crearse la Confederación. Pese a su muerte, asesinado por un motín militar (6 de junio de 1837), el que fuera el peor enemigo de la Confederación y de Santa Cruz convenció al gobierno chileno de ir a la guerra. Este envió por mar un ejército comandado por el general Blanco Encalada que desembarcó en lio y ocupó el territorio peruano concentrándose en la toma de la ciudad de Arequipa. Santa Cruz con su ejército dominó la situación y venció fácilmente al ejército chileno en Paucarpata (17 de noviembre de 1837). El general chileno recibió todas las facilidades para reembarcar lo que quedaba de su ejército y regresó derrotado a Valparaíso, a cambio de un compromiso que no cumplió de abogar por una paz duradera entre ambos estados. Chile se negó a aceptar la paz. El presidente Prieto, quien en 1838 después de una serie de intentos del ministro plenipotenciario boliviano Casimiro Olañeta, no cesó en su propósito de destruir a Santa Cruz y la Confederación, organizó otro ejército al mando del general Manuel Bulnes que embarcó en Valparaíso con 5.400 hombres a bordo de 26 buques. Parte del ejército lo constituía una pequeña fuerza peruana fiel al general Agustín Gamarra que quería reconquistar el poder en su país y que era viejo enemigo de Santa Cruz y de Solivia. Santa Cruz anoticiado de la segunda invasión a la Confederación, preparó sus tropa y fue a buscar al ejército chileno en el Callejón de Huayllas donde se había atrincherado el ejército chileno. Después de inútiles misiones de paz en las que se empeñaron los partidarios y simpatizantes de Santa Cruz, la batalla se dio el 20 de enero de 1839 y fue ganada por el ejército chileno de Bulnes que destruyó a buena parte del ejército de Santa Cruz, quien huyó hacia Lima para rearmarse. No pudo hacerlo, prefirió entonces buscar apoyo en el sur donde residía su mayor fuerza y popularidad. Pero tanto en Perú como en Bolivia se había iniciado la sublevación. José Miguel de Velasco, que había acompañado a Santa Cruz como vicepresidente, comandó el levantamiento y envió una carta de agradecimiento a Bulnes por haber derrotado al “monstruo” (se refería al Mariscal de Zepita). Santa Cruz no tuvo más remedio que renunciar al mando y retornar a la patria. Nunca más pisó territorio boliviano. Desde Arequipa se trasladó al Ecuador donde iniciaría un largo vía crucis personal en el exilio.
La frustrada Confederación quiso restablecer por un lado el imperio incaico y por otro el virreinato de Perú, de tal manera que no era algo nuevo, sino una continuidad de una realidad de siglos.