En 1977 Banzer convocó a elecciones, casi tres años antes de su propio cronograma. La evidencia de que la bonanza económica se terminaba y abría paso a una severa crisis y la presión de la nueva administración estadounidense presidida por Jimmy Cárter y obsesionada por el respeto a los derechos humanos, impulsaron al gobierno a tomar la decisión. Pero el verdadero factor de inflexión surgió del seno del país.
Entre el 4 de noviembre de 1966, llegada de Ernesto Guevara a La Paz con otra identidad (Adolfo Mena González), y el 9 de octubre de 1967 a su muerte, se desarrolla un movimiento guerrillero de corte castrista que estalló en los primeros enfrentamientos con el ejército boliviano en marzo de 1967.
La idea básica del Che, más que la toma del poder, era la creación de un foco de irradiación continental, una especie de nuevo Vietnam contra el imperialismo. Siguió el modelo foquista (guerrilla rural) de la experiencia cubana. No contó con el apoyo del partido comunista boliviano que le retiró la ayuda, ni logró reclutar campesinos bolivianos en su campaña. La izquierda del país, con pocas excepciones, criticó la guerrilla. El comandante argentino-cubano olvidó un gran detalle, que Bolivia había vivido una Revolución radical en 1952 cuyos principales beneficiarios fueron los campesinos. El otro elemento fue su desconocimiento del quechua, idioma que hablaba una parte significativa de los campesinos con los que se cruzó a lo largo de su campaña.
El ejército boliviano conoció los aprestos guerrilleros el 6 de marzo de 1967 cuando el civil Epifanio Vargas denunció la existencia de 1 grupo guerrillero. Alfredo Ovando era el comandante de las FF.AA. y el Gral. David Lafuente Soto comandante del ejército. Dos divisiones fueron encomendadas para combatir a los guerrilleros, la IV al sur del río Grande al mando del Cnel. Antonio Reque Terán y la VIII al norte del río Grande al mando del Cnel. Joaquín Zenteno Anaya. El total del contingente guerrillero fue de 52 efectivos, 8 de ellos fueron categorizados por el propio Guevara como no combatientes. La mayoría eran bolivianos (29) y cubanos (16), los siete restantes eran de otras nacionalidades.
El escenario de los combates fueron las provincias Cordillera, Vallegrande y Florida del departamento de Santa Cruz, en el valle marcado por el río Grande en una serranía subandina de clima templado, con temperaturas moderadas a altas en el día y frescas y aún bajas en la noche. Dependiendo la zona la vegetación era abundante y de altura mediana. La caza era dificultosa y las presas pequeñas. Las poblaciones mas importantes eran Vallegrande, Samaipata y Camiri (mucho más al sur).
El 23 de marzo se produjo el primer choque en el valle de Ñancahuazú, el resultado fue negativo para las fuerzas del ejército que fueron emboscadas y perdieron siete efectivos. El 10 de abril la guerrilla volvió a vencer en Iripití, diez muertos (dos oficiales) y treinta prisioneros fueron el saldo del combate. El 20 de abril el ejército detuvo al francés Regis Debray y al argentino Ciro Roberto Bustos, lo que le permitió certificar que el Che comandaba la guerrilla. Ambos fueron juzgados por un tribunal militar y condenados a 30 años de cárcel. En ese mismo mes la guerrilla se dividió en dos grupos que tomaron rumbos diferentes) nunca más pudieron volver a unirse. El Che comandó una columna y Joaquín (Juan Acuña Nuñez) la otra. Pero poco a poco el ejército se afianzó, recibió entrenamiento antiguerrillero de expertos norteamericanos, además de nuevas armas y lanzó una ofensiva devastadora. Entre mayo y julio las acciones se espaciaron hasta que el 30 de julio se produjo la primera acción victoriosa del ejército en un campamento de los guerrilleros. El 31 de agosto el capitán Mario Vargas Salinas y su columna emboscaron a un grupo guerrillero en vado del Yeso en el río Grande, el golpe mayor asestado a la guerrilla, allí murió Tania (Támara Bunke). De allí en adelante la ofensiva militar boliviana fue imparable. A fines de septiembre el ejército cercó y capturó a varios combatientes. El domingo 8 de octubre, el Che libró su último combate en la quebrada del Churo (Yuro), a su lado murieron otros compañeros, él y Willy (Simón Cuba) fueron capturados por el Cap. Gary Prado que tomó prisionero al Che y lo trasladó a la Higuera (cerca de Vallegrande y Camiri). Tras una decisión del alto mando militar, Guevara fue muerto el 9 de octubre por Mario Terán, un suboficial en la escuelita donde se hallaba preso.
Un pequeño grupo de cinco guerrilleros bajo la jefatura de Inti Peredo logró romper el cerco militar y llegar a Cochabamba. En enero de 1968 salieron del país clandestinamente.
Casi seis meses después de la muerte del Che, Antonio Arguedas, ministro de Gobierno de Barrientos, tomó contacto con Víctor Zannier Valenzuela y le pidió que mediante el partido comunista hiciera llegar una fotocopia del diario de Guevara a Fidel Castro. Zannier la entregó a militantes socialistas chilenos que a su vez se la entregaron en mano propia a Castro, lo que le permitió a éste publicar el diario antes que el gobierno boliviano y la editorial estadounidense con la que había negociado. Arguedas fue descubierto en julio de 1968, pero logró huir a Chile. Tras un extraño y largo periplo intercontinental volvió a Bolivia se entregó; sus explicaciones sobre los móviles de esa acción nunca fueron claras. Dijo ser militante comunista y fue también vinculado como doble agente (con contactos en la CÍA). En 1969, va libre, tras sufrir un atentado que lo hirió, Arguedas que tenía en su poder las manos formolizada, del guerrillero y su mascarilla mortuoria se los entregó también a Zannier, quien dando el habitúal rodeo de esos años por países socialistas, llegó a La Habana y le entregó en persona las manos y la máscara a Fidel Castro. Tras estos episodios, Arguedas tuvo una vida azarosa y murió en sugesth as circunstancias cuando una bomba que llevaba le estalló en las manos en febrero del 2000 en una plaza de La Paz.
En 1984 la casa subastadora inglesa “Sotheby” puso a remate los originales del diario del Che, hecho que reveló que los originales del diario habían sido robados de los archivos de las FF.AA. bolivianas que lo conservaban desde 1967. El escándalo del robo no se esclareció, aunque miembros del gobierno de García Meza y el propio ex-presidente fueron involucrados directamente en la sustracción. Bolivia recuperó los originales que hoy forman parte del patrimonio histórico de la nación.
En 1995 el gobierno de Sánchez de Lozada autorizó la búsqueda de los restos del guerrillero, tras la afirmación de Mario Vargas Salinas de que su cadáver no había sido incinerado. Tras un año y medio de trabajo técnicos cubanos, argentinos y bolivianos encontraron en junio de 1997 al Che junto a otros guerrilleros en la pista de aterrizaje de Villegrande. Sus huesos fueron repatriados a Cuba donde hoy reposan.
La guerrilla del Che Guevara tuvo profunda influencia en toda una generación y reflejó la radicalización política de varios sectores del continente impactados por la revolución cubana y desencantados por la política norteamericana de EE.UU. en Vietnam.
En Bolivia se intentó repetir la guerrilla en 1970, y en alguna medida el foquismo influyó en las universidades y en la gestación de un partido de importante papel a partir de 1971, el MIR.
Como producto de la guerrilla de 1967 nació el Ejército de Liberación Nacional (ELN) que tuvo vigencia durante toda la dictadura militar hasta 1978. Como modelo la guerrilla fracasó totalmente en los años sesenta y aisló a Cuba internacionalmente. Desde 1978 resurgió con variantes y diferentes resultados en Nicaragua, El Salvador y otras naciones de América. En los años ochenta los movimientos guerrilleros entraron en una espiral de sangre en el Perú (Sendero Luminoso) que fracasó después de 12 años de violencia sin límites. Tanto en Perú como en Colombia las guerrillas se emparentaron con el narcotráfico.